Il comune di Melissano presenta una morfologia pianeggiante ed è compreso tra i 46 e i 59 metri sul livello del mare. L'intero abitato è situato geologicamente sullo zoccolo calcaritico detto Calcare di Melissano. La natura carsica del territorio favorisce la creazione di lunghi fiumi sotterranei che alimentano le falde acquifere; talvolta l'affioramento della falda freatica superficiale forma piccoli bacini idrici come nel caso del laghetto Cellini situato nella parte settentrionale del territorio comunale. Occupa una superficie di 12,42 km² nella parte sud-occidentale della penisola salentina. Confina a nord con il comune di Matino, a est con il comune di Casarano, a sud con il comune di Ugento, a ovest con i comuni di Taviano e Racale.La prima attestazione dell'insediamento risale al 1269 (dai registri angioini), ma l'agglomerato dovrebbe essere nato in epoca bizantina, quando esisteva la vicina abbazia di Santa Maria del Civo, posta sul triconfinio Melissano, Racale e Taviano. Il suo territorio fu interessato in epoca romana da alcuni insediamenti rurali, ma tracce ancora più antiche della presenza umana sono riconducibili alla presenza di una specchia databile all'età del bronzo.   Da un'epigrafe del XII secolo, posta nella chiesa madre di Racale e oggi scomparsa, si apprendeva che il casale di Melissano apparteneva, in epoca sveva, a Giordano Sicecte. Con l'avvento dei Normanni, il re Tancredi d'Altavila concesse il feudo a Niccolò Amendolia. Nel 1384 passò ai Della Ratta ai quali succedettero nel 1491 i Del Balzo. Nel Cinquecento si avvicendarono i De Capua e i Brayda (1589). Dopo lo smembramento della contea di Alessano e del marchesato di Specchia, il casale fu venduto dai Trane ai De Franchis, marchesi di Taviano, che lo detennero sino al 1723, anno in cui passò sotto il controllo dei principi Caracciolo. I Caracciolo furono gli ultimi feudatari di Melissano (1806).   Con l'abolizione della feudalità e la creazione dei comuni, il borgo di Melissano, che contava solo 500 abitanti, fu aggregato al comune di Taviano. Nel 1850 un primo tentativo di richiesta per l'autonomia amministrativa fu rigettata per l'estrema miseria della popolazione. Il 1º gennaio 1885 la frazione fu staccata da Taviano e annessa al comune di Casarano, dal quale ottenne l'autonomia nel 1922. Dal 2003 si fregia del titolo di città.